Plan de l’étude

WAINUA^®

NEURO-TTRansform : une étude de phase III à répartition aléatoire, multicentrique, en mode ouvert et contrôlé par groupe témoin externe visant à évaluer WAINUA chez des patients adultes atteints de polyneuropathie associée à l’ATTRh^1,2

D’après la monographie de WAINUA et l’article de Coelho T, et al.^1,2

* Groupe de référence pour permettre la comparaison entre les études de la progression de la maladie et des réponses au traitement².

† Un essai clinique multicentrique à répartition aléatoire et à double insu mené chez des patients adultes atteints d’ATTRh-PN (l’étude pivot sur l’inotersen). Ce groupe recevait des injections sous-cutanées de placebo une fois par semaine. Les deux études ont utilisé des critères d’admissibilité identiques. Les caractéristiques des groupes WAINUA et placebo externe étaient généralement similaires et les principaux déséquilibres ont été pris en compte au cours de l’analyse des données¹.

‡ Les résultats relatifs aux critères d’évaluation inclus dans l’analyse finale ont été répartis sur 2 visites (semaine 65 et semaine 66) tel qu’il était précisé dans le protocole².

Les évaluations étaient fondées sur la comparaison entre le groupe WAINUA et le groupe placebo externe¹

Les données de la semaine 85 ne sont pas disponibles pour le groupe placebo externe, car la période de traitement de l’étude NEURO-TTR était limitée à 66 semaines¹.

Critères d’évaluation de l’analyse intermédiaire (semaine 35) et de l’analyse finale (semaine 65/66^§)

Les principaux critères d’évaluation conjoints de l’efficacité comprenaient la variation par rapport au départ¹ :

du score composé mNIS+7 à la semaine 35^¶,** et à la semaine 66^††
du score total au questionnaire Norfolk QoL-DN à la semaine 66^††

Le principal critère d’évaluation conjoint relatif à la pharmacodynamie était la variation par rapport au départ¹ :

de la concentration sérique de TTR^‡‡ aux semaines 35 et 65

Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité étaient les variations par rapport au départ¹ :

du score total au questionnaire Norfolk QoL-DN à la semaine 35^¶,**
du score relatif aux symptômes de la neuropathie et à leur évolution (NSC) à la semaine 66
du score relatif à la composante physique (PSC) du questionnaire abrégé sur l’état de santé à 36 questions (version 2) (SF-36) à la semaine 65
du score d’incapacité liée à la polyneuropathie (PND) à la semaine 65
de l’indice de masse corporelle modifié (IMCm) à la semaine 65

Résultats du score mNIS+7

Le score mNIS+7 constitue une évaluation objective de la neuropathie, les scores variant de -22,3 à 346,3 points. Plus le score est élevé, plus la maladie est grave¹.

Le NIS mesure les déficits des fonctions suivantes¹ :

Fonction des nerfs crâniens
Force musculaire
Réflexes
Sensations

La composante modifiée +7 du score composé comprend les mesures suivantes¹ :

Réponse de la fréquence cardiaque à la respiration profonde
Tests sensoriels quantitatifs (pression tactile et sensibilité à la chaleur)
Examens électrophysiologiques des nerfs périphériques

Résultats du questionnaire Norfolk QoL-DN

Le questionnaire Norfolk QoL-DN est une évaluation effectuée par les patients. Les scores obtenus à la version utilisée dans l’essai ont varié de -4 à 136 points, les plus élevés indiquant une détérioration plus importante. Le questionnaire évalue l’expérience subjective de la neuropathie dans les domaines suivants¹ :

Capacités physiques/neuropathie des grandes fibres
Activités de la vie quotidienne
Symptômes

Neuropathie des petites fibres
Neuropathie autonome

L’analyse était fondée sur les données recueillies jusqu’à 52 jours après la dernière dose du traitement à l’étude. La signification statistique des résultats à la semaine 66 n’a pas été formellement évaluée en raison des résultats statistiquement significatifs à la semaine 35¹.

Tous les critères ont également été évalués lors de l’analyse de fin de traitement (semaine 85) pour les patients traités par WAINUA^1§§.

Voir les données sur l’efficacité

Voir les données sur la diminution des taux sériques de TTR

Principales données démographiques et caractéristiques initiales du groupe WAINUA

TRANCHE D’ÂGE¹ :

de 24 à 82 ans (âge moyen : 53,0)

SEXE¹ :

69 % hommes, 31 % femmes

22 VARIANTS DE TTR DIFFÉRENTS ÉTAIENT REPRÉSENTÉS¹ :

Les plus fréquents étaient les suivants : V30M (59 %), A97S (15 %), T60A (3 %), L58H (3 %), F64L (3 %) et V122I (3 %).

• 54 patients (38 %) présentaient le génotype V30M et des symptômes d’apparition précoce (< 50 ans).

GRAVITÉ DE LA MALADIE¹ :

80 % des patients présentaient une maladie de stade 1^¶¶

20 % présentaient une maladie de stade 2***

TRAITEMENT ANTÉRIEUR¹ :

69 % des patients avaient déjà reçu un traitement par le tafamidis ou le diflunisal

PATIENTS PRÉSENTANT UNE FORME MIXTE DE PN ET DE CM¹ :

Parmi les 39 patients (27,1 %) ayant reçu un diagnostic de cardiomyopathie liée à l’ATTR au moment de l’admission à l’étude, 41 % présentaient une maladie de classe I et 59 % une maladie de classe II selon la classification fonctionnelle de la NYHA.

Les caractéristiques des groupes WAINUA et placebo externe étaient généralement similaires et les déséquilibres potentiels liés aux principales caractéristiques initiales (présence de la mutation Val30Met, stade de la maladie et traitement antérieur) ont été pris en compte au cours de l’analyse statistique prédéterminée¹.

ATTRh : amyloïdose héréditaire à transthyrétine; ATTRh-PN : amyloïdose héréditaire à transthyrétine avec polyneuropathie; CM : cardiomyopathie; mNIS+7 : échelle évaluant les déficiences liées à la neuropathie+7, version modifiée; Norfolk QoL-DN : Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy (questionnaire Norfolk sur la qualité de vie – neuropathie diabétique); NYHA : New York Heart Association; s.c. : sous-cutanée; T4S : toutes les 4 semaines; TTR : transthyrétine.

§ Les résultats relatifs aux critères d’évaluation inclus dans l’analyse finale ont été répartis sur 2 visites (semaine 65 et semaine 66) tel qu’il était précisé dans le protocole³.

¶ Des valeurs ont été imputées plusieurs fois à l’aide d’un modèle d’imputation chez les patients qui avaient un score mNIS+7 ou un score Norfolk QoL-DN manquant à la semaine 35. Chacun des 500 ensembles de données imputées a été analysé à l’aide d’un modèle ANCOVA simple, et les 500 résultats du modèle ANCOVA ont été regroupés en suivant les règles de Rubin¹.

** Fondée sur un modèle ANCOVA ajusté en fonction du score de propension avec les effets du traitement, le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement précédent et la valeur initiale¹.

†† Fondée sur un modèle à effets mixtes pour l’analyse des mesures répétées (MMMR), avec une pondération selon le score de propension et des effets de catégorie déterminés pour le traitement, le temps, les interactions liées au traitement en fonction du temps, le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, les traitements antérieurs et des covariables déterminées pour la valeur initiale et l’interaction liée au temps écoulé depuis le début de l’étude. Le score mNIS+7 ou Norfolk QoL-DN d’un participant étaient manquants à la semaine 35, mais au moins un de ces scores était disponible à la semaine 66¹.

‡‡ Portée clinique inconnue.

§§ Les données de la semaine 85 ne sont pas disponibles pour le groupe placebo externe, car la période de traitement de l’étude NEURO-TTR était limitée à 66 semaines¹.

¶¶ Marche normale; neuropathie sensorielle, motrice et autonome légère au niveau des membres inférieurs¹.

*** Assistance nécessaire pour marcher; déficience modérée des membres inférieurs, des membres supérieurs et du tronc¹.

Références : 1. Monographie de WAINUA®. AstraZeneca Canada Inc. 26 août 2025. 2. Coelho T, Marques Jr W, Dasgupta NR, et al. Eplontersen for hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy. JAMA. 2023;330(15):1448-1458.

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NEURO-TTRansform : une étude de phase III à répartition aléatoire, multicentrique, en mode ouvert et contrôlé par groupe témoin externe visant à évaluer WAINUA chez des patients adultes atteints de polyneuropathie associée à l’ATTRh1,2

Critères d’évaluation de l’analyse intermédiaire (semaine 35) et de l’analyse finale (semaine 65/66§)

Aperçu du score mNIS+7

Aperçu du questionnaire Norfolk QoL-DN

Principales données démographiques et caractéristiques initiales du groupe WAINUA

TRANCHE D’ÂGE1 :

SEXE1 :

22 VARIANTS DE TTR DIFFÉRENTS ÉTAIENT REPRÉSENTÉS1 :

GRAVITÉ DE LA MALADIE1 :

TRAITEMENT ANTÉRIEUR1 :

PATIENTS PRÉSENTANT UNE FORME MIXTE DE PN ET DE CM1 :

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